该疗法名为 NTLA-2001，由美国生物技术公司 Intellia Therapeutics 和 Regeneron（再生元）联合研发，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）患者。

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　　研究结果显示，NTLA-2001 治疗后，0.1 mg/kg 剂量组患者血清TTR 下降 52%， 0.3 mg/kg 剂量组下降 87%，两个剂量组患者耐受钧良好，暂未出现严重不良事件和肝脏损害，该疗法显示出良好的有效性和安全性[1]。

　　此消息一出，很快引起广泛关注，医疗界不乏溢美之词，嗅觉一向灵敏的资本市场也快速反应，研发公司的股价相应大涨了一波。

　　应用基因编辑技术治疗人类遗传病的梦想，就要照进现实了吗？

　　为什么可以用 CRISPR 治疗 ATTR？

　　ATTR 是一种罕见却足以致命的疾病，其发病机制与转胸腺素（TTR）基因异常有关。

　　正常的 TTR 蛋白主要在肝脏中合成，在正常生理条件下，TTR 蛋白以同源四聚体形式存在于外周血中，是甲状腺素和视黄醇结合蛋白的转运蛋白。

　　TTR 基因异常导致 TTR 四聚体解离成低构象稳定性的非天然单体，随后单体发生错误折叠，形成淀粉样蛋白，进而聚集形成不溶性淀粉样蛋白原纤维，在外周神经系统、心脏、眼、肾脏、脑膜等组织沉积，导致进行性感觉运动多神经病变和自主神经功能障碍[2]，具体临床表现包括进行性痴呆、共济失调、癫痫发作等。未经治疗的患者平均寿命只有短短 10 年，在此期间，患者的神经功能还会逐年恶化，最后因心脏受累而死[3]。

　　ATTR的发病机制

　　图源：Cleveland Clinic

　　多年来，ATTR 唯一的药物治疗方法是非甾体类抗炎药二氟尼柳。2018 年，Onpattro、 Tegsedi 和 Vyndamax 三种新药获得 FDA 批准，但这三种新药并不能治愈 ATTR，只能缓解疾病症状，且价格高昂（每年花费约 22～45 万美元）[4]、必须终身服用，还可能存在肾功能损害和凝血功能减弱等副作用。

　　唯一可能治愈 ATTR 的方法是肝移植，它可以消除血液循环中致病性 TTR 蛋白的主要来源。考虑到患者肝移植后有发生进行性心肌病的风险，患者往往需要进行心肝联合移植，移植费用与风险可见一斑。

　　在这样的背景下，Intellia Therapeutics 公司的 NTLA-2001 在今年 3 月被欧盟委员会（EC）授予孤儿药称号[5]，即罕见病用药。孤儿药资格授予旨在治疗、预防或诊断危及生命或慢性加重的罕见疾病疗法，这些疾病要么没有治疗方法，要么没有令人满意的治疗选择。

　　其实在 ATTR 之外，还有两种疾病在这家公司基因治疗体内途径的研发候选名单上：遗传性血管性水肿、血友病[6]，最终 ATTR 能够率先抢跑，和公司此前的研究进度有关。

　　2017 年，Intellia Therapeutics 研发出脂质纳米颗粒 (LNP) 递送系统，当时的研究对象正是 ATTR，这项技术也成了本次基因治疗的基础。

　　在进行体内治疗的过程中，脂质纳米颗粒递送系统就像包饺子——脂质纳米颗粒是「饺子皮」，其中包裹着有效的治疗成分「饺子馅」。通过静脉给药，将基因编辑系统安全递送至患者肝脏内，包括识别致病基因的引导 RNA（即 CRISPR）和编码 Cas9 酶的 RNA，从而特异性敲除肝脏细胞中的 TTR 基因，阻止错误折叠的 TTR 产生。

　　NTLA-2001药物的作用机制

　　图源：智能疗法公司官网

　　小鼠研究表明：单次给药后，小鼠血清 TTR 蛋白水平降低约 97%，效果持续一年；小鼠肝脏内约 70% 目标 DNA 位点完成编辑 [7]。在此基础上，Intellia Therapeutics 开启本次 I 期临床试验。

　　该研究计划招募 38 名成年患者，目前所出的前 6 名患者的结果显示，NTLA-2001 治疗后，0.1 mg/kg 剂量组患者血清 TTR 下降 52%， 0.3 mg/kg 剂量组下降 87%（其中一名患者下降 96%），两个剂量组患者耐受钧良好，暂未出现严重不良事件和肝脏损害，表现出良好的有效性和安全性。

　　目前，该试验将继续增加治疗剂量评估效果，截至 6 月26 日，第 3 个单递增剂量队列（1 mg/kg）患者正在登记中[8]。

　　「首个」称号背后的专利之争

　　Intellia Therapeutics 能在竞争激烈基因编辑治疗赛道上拔得头筹，离不开其得天独厚的优势——专利。公司创始人之一道德纳，正是在 2012 年分离了 CRISPR-Cas9 并使它在试管中发挥作用、从而获得 2020 年诺贝尔化学奖的两位科学家之一。